Tras aprovechar el viaje de novios junto a Meredith, Cristina busca a Burke, pero no le encuentra por ninguna parte. Meredith, Cristina, Izzie y Alex pasan su primer día como residentes con sus propios grupos de internos. Entre éstos, se encuentran George, que repite su año de interno tras suspender los exámenes, y Lexie, la hermanastra de Meredith, a la que nunca ha visto. Ahora que la relación de Derek con Meredith ha alcanzado un impasse emocional , busca la amistad entre sus colegas médicos. Bailey lucha por encontrar su hueco en el hospital ahora que los residentes responden ante Callie, como nueva Jefa de Residentes. Richard vuelve a ocupar su puesto como Jefe de Cirugía.